一、水系統處理技術體系構建

（一）水質標準與系統分類

水系統根據用

途分為三類：

1. 純化水（PW）：電導率≤5.1μS/cm，用于設備清洗、配料等，需控制微生物≤100CFU/ML；

2. 注射用水（WFI）：內毒素≤0.25EU/ML，采用70℃以上循環輸送，用于注射劑配制；

3. 滅菌注射用水：通過終端滅菌（如121℃/15分鐘）制備，作為溶媒或稀釋劑。

（二）預處理單元：污染物攔截的第一道防線

1.原水凈化技術

- 多介質過濾：填充石英砂、活性炭，去除懸浮物（濁度≤1NTU）及余氯（≤0.1ppm）；

- 軟化處理：離子交換樹脂去除鈣鎂離子，防止RO膜結垢（特別注意結垢需要對第一層、第二層反滲透膜均進行清洗且不可同時清洗）；

- 精密過濾：5μm濾芯截留顆粒雜質，保護后續膜元件。

2.2025 GMP新增要求

- 活性炭過濾器需設置微生物監控點，每周（實際生產周期）檢測TOC（≤0.5mg/L），避免活性炭成為生物膜滋生地；

- 預處理管道需采用316L不銹鋼電拋光材質，死角長度L≤3D（D為管道直徑）。

3. 核心處理：膜技術的精準應用

（1）反滲透（RO）系統

- 技術參數：脫鹽率≥99.5%，回收率控制在75%以下（避免濃水側結垢），運行流速≥1.2m/s（湍流狀態下可以有效抑制生物膜粘滯，減少泛濫風險）；

- 節能升級：采用低壓大通量膜元件，配合變頻泵動態調節壓力，降低能耗。

（2）電去離子（EDI）系統

- 深度除鹽：替代傳統混床，產水電導率≤0.1μS/cm，無需酸堿再生，符合環保要求；

- 微生物控制：定期用奧克泰士消毒劑循環消毒（良好周期內），防止EDI模塊內部生物膜形成。

（四） 后處理與分配系統：水質維持的關鍵

1.消毒滅菌技術

- 化學藥劑消毒：采用奧克泰士消毒劑按照一定配比加入，進行循環消毒，消毒后規定時間內利用奧克泰士檢測產品及時檢測殘留，確保達到要求標準。

- 巴氏滅菌：純化水系統80℃循環1小時，注射用水系統75℃以上持續循環，每季度驗證升溫速率（≥1℃/分鐘）；

- 臭氧消毒：濃度0.3-0.5mg/L，接觸時間≥30分鐘，消毒后需通過活性炭吸附去除殘留（臭氧≤0.01mg/L）。

2.儲罐與管道設計

- 儲罐頂部安裝疏水性除菌濾器（0.22μm PVDF材質），呼吸口設置防蟲網；

- 分配管道采用3D全焊式連接，焊接缺陷率≤0.1%（通過內窺鏡檢測），流速≥2.0m/s（注射用水系統，湍流狀態減少生物膜粘滯）。

二、濾膜清潔核心技術：從污染診斷到工藝實施

1. 濾膜污染類型與診斷方法

（1）診斷技術升級

- 在線監測：集成電導率、TOC、壓差（ΔP）傳感器，當ΔP上升≥15%或產水量下降≥20%時觸發清洗；

- 離線檢測：膜元件抽樣培養，鑒定優勢菌屬（如洋蔥伯克霍爾德菌）。

2. 不同類型濾膜的清潔工藝

（1）反滲透（RO）膜：生物膜防控的核心戰場

輕度污染（生物膜初期）

- 物理清洗：35℃純化水高流速沖洗，配合氣水脈沖氣；

- 化學清洗：0.5%過氧乙酸溶液循環60分鐘，浸泡30分鐘（殺滅細菌及孢子），沖洗至余氧≤0.1ppm。

重度污染（生物膜成熟期）

- 復合清洗劑：利用奧克泰士產品（復合型銀離子化學藥劑）分解胞外聚合物（EPS）；

- 還原處理：若使用次氯酸鈉，需用1%亞硫酸氫鈉中和，避免膜氧化損傷。

（2）超濾膜（UF）：大分子污染物的定向清除

- 在線反沖洗：每運行4小時用產水反向沖洗（壓力0.15MPa，時間60秒，以內部慣用標準為主），通量恢復率≥95%；

- 化學強化清洗：蛋白質污染用1%胰蛋白酶溶液（pH 8.5，37℃）循環2小時，油脂污染用2%碳酸鈉溶液（40℃）浸泡。

（3）微孔濾膜（除菌級）：低損傷清潔策略

- 材質禁忌：禁用強酸強堿，僅用注射用水或奧克泰士產品沖洗（避免膜孔堵塞）；

- 完整性測試：每次使用前后進行泡點測試（乙醇浸潤法，泡點壓力≥3.2bar），確保0.22μm孔徑無缺陷。

3. 清洗劑選擇與安全控制

（1）核心原則

- 兼容性優先：聚酰胺RO膜禁用游離氯（≤0.1ppm），PVDF超濾膜可耐受奧克泰士產品；

- 效率與殘留平衡：酶清洗劑需控制殘留（蛋白質檢測≤0.1μg/ML），化學消毒劑需沖洗至TOC≤0.5mg/L。

（2）新型環保清洗劑

- 復合型銀離子藥劑：奧克泰士殺孢子劑，兼具氧化與剝離作用，無有害殘留，符合FDA清潔驗證要求；

- 生物降解型表面活性劑：如烷基糖苷（APG），可替代傳統SDS，減少廢水處理負荷。

三、污染防控與合規管理：從源頭到驗證的全鏈條把控

1. 系統設計階段的前瞻性防控

- 管道布局：采用建模優化流道，消除盲管、死角，焊接接口進行內窺鏡檢測（每100個焊口抽檢5個，通常內部標準為15個）；

- 材質升級：RO膜殼選用內襯聚四氟乙烯（PTFE）的316L不銹鋼，降低微生物黏附概率。

2. 運行階段的動態監控體系

（1）微生物預警機制

- 在線ATP熒光儀實時監測（閾值設定50RLU），超標時自動觸發預沖洗程序；

- 每月對膜進水端、產水端進行微生物鑒定（16S rRNA測序），建立優勢菌庫，針對性調整消毒策略。

（2）數據完整性管理

- 清洗記錄需包含：時間、藥劑濃度、溫度、壓力、檢測結果（如電導率、TOC、微生物計數），保存期≥5年；

- 采用電子數據管理系統（EDMS），實現清洗流程的自動追溯與趨勢分析（如壓差波動標準差≤0.05MPa，內部標準為主）。

3. 驗證與合規要點

（1）清潔驗證三大核心

- 有效性：連續3次清洗后，膜元件微生物負載≤10CFU/100cm2，內毒素≤0.01EU/mL；

- 重現性：同一污染程度下，清洗后產水量恢復率≥90%，脫鹽率≥99.5%；

- 安全性：清洗劑殘留檢測（如次氯酸鈉≤0.1ppm，過氧乙酸≤0.5ppm），符合《中國藥典》通則要求。

（2）2025 GMP新增驗證項目

- 生物膜挑戰測試：人為接種嗜熱脂肪芽孢桿菌孢子（10^6CFU/cm2），驗證清洗工藝的滅活能力（Log reduction≥6）；

- 消毒周期再確認：根據季節變化（夏季微生物繁殖快），將RO膜消毒頻率從每月1次調整為每2周1次。

四.奧克泰士殺孢子劑優勢：

l 符合2025《中國藥典》規范，符合新規理念，對制藥用水系統、管道、友好，不影響設備精密準確性。

l 對內毒素（熱源）檢驗、快檢檢驗、新增檢驗有著實質性的數據可靠保護。

l 無殘留、無毒衍生物、對人體健康無害，不影響設備管道、元件、滲透膜、藥品API、包材、輔料穩定性。

l 良好的材料兼容性，可以長期規劃使用。

l 滅菌效率無差異，其主要成分是過氧化氫與銀離子，使用后能夠分解為水和氧氣，不需要后續沖洗。

l 滅菌效期長，滿足生產批次生產時間，確保流程正常進行，進一步保證了生產效率。

針對新規推進，面對制藥用水系統微生物處理防護，質量安全掌控問題，建議采用奧克泰士產品！為生產環境穩定、工作效率、微生物控制保駕護航！我們也將竭誠為您提供專業技術服務：

（1）根據客戶需求，指導和協助客戶建立和完善制藥用水系統保護體系、內毒素、殘留溶劑、微生物檢驗等，包括采樣計劃、預防性消毒程序等工作。

（2）指導和協助客戶對實際生產過程中微生物污染進行分析查。

（3）對各類微生物污染問題提供針對性解決方案，指導和協助客戶執行方案直至解決微生物污染問題，提供閉合鏈條式服務。

（4）提供后續管控方案，防范微生物污染的再次發生。

（5）對客戶現用消毒產品/方式的驗證評估提供技術建議。

（6）根據客戶需求，對客戶員工進行微生物學和消毒學方面的技術培訓。